Anti-Ige (Omalizumab) Tedavi; Astım; Kronik Ürtiker ve Daha Fazlası
Omalizumab IgE antikorlarını Fcε3 parçasından bağlayan IgG tipinde humanize rekombinan monoklonal bir antikordur. Bu şekilde dolaşan serbest IgE düzeyini düşürmenin yanı sıra mast hücreleri, bazofiller ve antijen sunan hücrelerdeki IgE ekspresyonlarını da azaltmaktadır. Bunun sonucunda bu hücrelerde yüksek afiniteli IgE reseptörlerinin (FcεRI) ekspresyonlarında da azalma ortaya çıkmaktadır. Omalizumab ilk olarak orta ve ağır perennial alerjik astım için endikasyon onayı almıştır (2003 ABD; 2007 AB) . Ancak bu ilacın alerjik astım dışında bir patolojik durumda da etkili olduğuna dair veriler bulunmaktadır. Bu konuşmada omalizumab’ ın alerjik astım dışındaki kullanım alanları, olası yan etkileri, kullanımını sınırlayan durumlar, gebelikte kullanımı vb. gibi biraz daha bilinmeyen yönleri ele alınacaktır.
İlacın Diğer Endikasyonları
Ürtiker
Hergün veya birkaç günde bir çıkıp geçen ve 6 hafta süreyle devam eden ürtiker plakları (anjiyoödem eşlik edebilir) kronik ürtiker olarak adlandırılır. Eğer bu semptomun (semptomların) altında herhangi bir patolojik süreç saptanamamışsa buna “kronik idiyopatik ürtiker” yada “kronik spontan üriker (KSU)” denilmektedir. Bu vakaların %50-60’ ında H1 antihistaminikler etkili olmaktadır. Ancak dğer vakalar için bir çok çalışmada omalizumab kullanımı denenmiş ve çoğunda çok iyi sonuçlar alınmıştır. İlacın KSU hastalarındaki etkinliği ile ilgili üç geniş; faz III, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır: Astreia I, Asteria II, Glacial. Asteria I çalışmasının sonuçları 2014’ de yayınlanmıştır. Bu çalışmada toplam 318 KSU hastası değerlendirilmiş; 4 haftada bir kullanılmak üzere 75 mg, 150 mg ve 300 mg’ lık dozlar gözden geçirilmiştir. Hem ürtiker hem de anjiyoödem açısından en iyi sonuçlar 300 mg/4 haftalık pozoloji ile kullanıldığınd elde edilmiştir. Tüm dozlara topluca bakıldığında; 12. haftada değerlendirildiğinde %52 hastada semptomlar çok iyi kontrol edilmiş; %36 hastada ise tüm semptomlar kontrol altına alınmış. Asteria II çalışmasında da benzer şekilde 3 doz ile 323 KSU hastası gözden geçirilöiş; 12. hafta sonunda yapılan değerlendirmede hem 150 mg hem de 300 mg’ lık dozlarda anlamlı semptom kontrolü sağlanmış. 300 mg/4 haftalık uygulamalar burada da daha iyi sonuçlar vermiş.
Glacial çalışmasında yine günde 4 rutin doza kadar H1 anti-histaminik yanında H2 reseptör blokeri ve/veya lökotrien antagonisti alan toplam 335 KSU hastası çalışmaya dahil edilmiş. Randomizasyon sonrası hastalara 300 mg/4 hafta pozloji ile omalizumab veya plasebo verilmiş. 24 haftalık uygulama ardından 16 hafta boyunca hastalar takip edilmiş. Tedavinin 12. Haftasından sonra ürtiker semptomlarında belirgin iyileşme gözlendiği not edilmiş. Tedavi sonunda her üç çalışmada da omalizumab ile ilgili plasebodan farklı bir yan etki not edilmemiş.
900 hastanın değerlendirildiği bir derlemede de tedavi ile hastaların %40’ ında tam rezolusyon sağlanmış ve tedavinin erken dönemlerinde semptomların kontrol altına bildirilmiş; Ancak; tedavi kesilmesinin ardından birkaç hafta sonra relaps görülebildiği belirtilmiştir. Tedavinin tekrar başlanmasıyla semptomlara yeniden hakim olunabilineceği bildirilmiştir.
Şu an için dünyadaki ve avrupadak bir çok derneğin (European Academy of Allergy and Clinical Immnuology, Global Allergy and Asthma European Network, European Dermatology Forum, World Allergy Organization) önerisi 2. Jenerasyon antihistaminiklerin standart dozun 4 kez alınmasına rağmen etkili olmadığı KSU hastalarına omalizumab verilmesi şeklindedir. Mart 2014 tarihinde de FDA, 12 yaşın üzerinde olan ve H1 anti-histaminik almasına rağmen semptomatik olan hastaların 150-300 mg/4 hafta pozoloji ile omalizumab kullanmasını onaylamıştır.
Halen KSU vakalarında omalizumabın hangi mekanizma ile etki ettiği tam açık değildir. KSU vakalarının bir kısmında FcεRI ve/veya IgE molekülüne karşı IgG tipindemotoant,orlar gösterilmiştir. Omalizumab kullanan hastalarda IgE düzeylerinin azalması ve reseptörünün down-regüle olması bu vakalardaki oto-antikorların hedef olan oto-antijenin azalması bir mekanizma olarak gösterilebilir. Ancak bu şekilde bir açıklamaya gidilse bile ilacın otoantikor gözlenen ya da gözlenmeyen vakalardaki etkinliği aynıdır. Bunun dışında bir başka çalışma değerlendirildiğinde omalizumabdan sonraki 1 hafta içinde klinik yanıt alınmış vakaların bazofilerinde 2 hafta, mast hücrelerinde de 10 hafta içinde FcεRI ekspresyonlarında anlamlı azalma gözlenmiştir. Bir başka mekanizma ise serbest IgE’ lerin FcεRI’ e bağlanması sonucunda mast hücrelerince sentezlenen sitokin ve mediyatör sentezinin omalizumab serbets IgE’ lerin bağlanması nedeniyle engellenmesi olabilir. Bu durum da non-spefisik desensitizasyon olarak tanımlanabilir. Bir çok KSU modelinde klinik olarak iyi cevaplar alınan omalizumab’ ın tam olarak nasıl etkili olduğunu söylemek zor olsa da bu durumun IgE seviyesi ile pek ilişkili olmadığı söylenilebilir.
Fiziksel Ürtiker
Omalizumab, solar, soğuk, lokalize sıcak, kolinerjik, dermografik ve basınç ürtikeri gibi fiziksel ürtikerlerde de semptomlara hakim olabilmektedir.
Non-alerjik Astım
Alerjik astımda omalizumabın son derece etkin bir tedavi olduğu bilinmektedir. Bunun yanında non-alerjik astımda da faydalı olduğu gözlenmiştir. Non-alerjik astım vakalarında sistemik düzeyde ölçülebilir olmayan lokal IgE üretiminden söz edilebilir. Bu vakalarda Stafikokkal enterotoksinlere karşı lokal olarak üretilmiş respiratuvar IgE’ ler saptanmıştır. Yüksek ihtimalle de bu antikorlar aracılığı ile inflamasyon oluşmaktadır. Omalizumab başlangıçta non-alerjik astımda, steroid bağımlı olan, IgE düzeyi yüksek olup in-vitro ve deri prick testlerinde aeoralerjenlere pozitiflik saptanmayan vakalarda kullanılmıştır. Bu vakalarda ilk 16 hafta içinde klinik etkinlik sağlanmış ve tedavi 4 yıl boyunca devam edilmiş. Vakaların steroid tedavilerini kesebildikleri ve pulmoner fonksiyonlarının da dramatik şekilde düzeldiği gözlenmiş. Bir başka çalışmada 29 non-alerjik astım ile 266 alerjik astım vakası omalizumab ile tedavi edilmiş; sonuç olarak her iki grupta da benzer klinik etkinlik sağlandığı rapor edilmiştir.
Randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir faz 3B çalışmasında 41 refrakter non-atopik astım vakası değerlendirilmiş. Vakaların hepsi de başlangıçta yüksek doz inhale steroid ve beta 2 agonist tedavisi alıyor ve %33’ ü ise oral steroid ihtiyacı duyuyormuş. Bu vakaların omalizumab ile tedavisi ardından bazofil ve plazmositoid dentritik hücrelerinde anlamlı düzeyde FcεRI ekspresyon azalması gözlenmiş. 16 haftalık tedavi sonucunda ekzaserbasyon ve astım kontrol semptomlarında değişiklik olmasa da pulmoner fonksiyonlarda düzelme saptanmış.
Mesleksel astımı olan 10 vakada da omalizumab kullanılmış; 4 aylık tedavi sonucunda 9 hastada semptomlarda düzelme sağlanmış; 7 vaka işine devam edebilmiş.
Alerjik Rinit
Polen ve perenial alerjene duyarlılığı olan alerjik rinit vakalarında omalizumab kullanımı ile etkili sonuçlar alınmış olup; semptomlar kontrol altına alınmış ve vakaların ilaç skorlarının düştüğü gözlenmiştir. 2014’ te yayınlanan bir meta analizde 78 makalenin değerlendirmesi yapılmış toplam 2870 vakanın bulunduğu 11 araştırma gözden geçirilmiş. Hastaların semptom ve ilaç skorlarının düştüğü ve plasebo ile karşılaştırıldığında farklı bir yan etki bildirilmemiştir.
Atopik Dermatit
Atopik dermatitte omalizumab kullanımı açısından çok geniş çalışmalar olmayıp vaka çalışmaları mevcuttur. Ancak çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Son dönemlerde yayınlanmış bir çalışmada 7 atopik dermatitli çocukta omalizumab kullanılmış; semptomlarda iyilik gözlenmiştir. Atopik dermatitte omalizumab kullanımı ile TH2 tipindeki sitokinlerde azalma gözlendiği not edilmiştir. Fillagrin mutasyonu olmayan atopik dermatitli hastaların omalizumab tedavisine daha iyi yanıt verdikleri bildirilmiştir.
Alerjik Bronkopulmoner Aspergilozis
Alerjik Bronkopulmoner Aspergilozis (ABPA) pediyatrik kistik fibroz ve erişkin astım ile ilişkili bir tablodur. ABPA’ da omalizumab tedavisini değerlendiren bir derlemede tedavi ile solunumsal semptomların ve sistemik steroid ihtiyacının azaldığı bildirilmiştir. Ayrıca steroid bağımlı APBA 4 erişkin vakanın retrospektif değerlendirildiği bir başka çalışmada da 12 aylık omalizumab kullanımı sonucunda steroid ihtiyacının azaldığı, semptom skorlarının ve iflamatuvar markırların gerilediği gösterilmiştir.
Nazal Polipler
Nasal polipler genel olarak lokal IgE üretimi ve eozinofilik inflamasyonla ilişkilidir. Astımla komorbid nazal polipli hastalar randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada omalizumab (n=15) veya plasebo (n=8) uygulaması sonucunda değerlendirilmiş; omalizumab alan gruptaki nazal poliplerin boyutlarının hem endoskopik hem de bilgisayarlı tomografi ile küçüldüğü gösterilmiştir. Yine aynı grupta hem nazal hem de astım semptom skorlarının gerilediği gözlenmiştir. Bir başka çalışmada ise rutin tedavilerine (nazal steroid, lökotrien antagonisti ve gereğinde sistemik steroid ve antibiyotik) devam eden nazal polipli hastaların tedavisine omalizumab eklenmiş; polip boyutlarında küçülme saptanmış; ancak, plasebo ile karşılaştırıldığında semptom skorlarında anlamlı bir değişiklik olmadığı belirtilmiştir. Bunun dışında post-operatif dönemde polipektomi sonrası omalizumab eklenmesinin polip rekürrensini azalttığı gözlenmiştir.
Gıda Alerjileri
Gıda alerjilerinde ilk çalışma fıstık alerjisi olan vakalarda bir başka humanize monoklonal anti-IgE tedavi ajanı olan TNX-901 ile yapılmıştır. Çift kör, plasebo kontrollü, randomize olarak yapılan bu çalışmada 84 fıstık alerjik vakaya 3 doz TNX-901 uygulanmış. Yüksek doz TNX-901 kullanılan hastalarda anlamlı fıstık tolerabilitesi sağlanmış; ancak bunların %25’ inde tedavi ile herhangi bir iyileşme sağlanamamış. Omalizumab ile yapılan bir faz II, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada 14 hasta değerlendirilmiş (9 omalizumab, 5 plasebo hastası); omalizumab alan 4 (%44) plasebo alan 1 (%20) hasta 24 haftalık tedavi sonrası 1000 mg’ dan daha fazla fıstık ununu tolere edebilir hale gelmiştir. Ancak bu fark anlamlı bulunmamıştır.
İmmünoterapi
Aeroalerjen veya venomla yapılan standart subkütan immünoterapi (SKİT) anafilaksi riskine sahiptir. Son dönemde immünoterapi uygulanan vakaları değerlendiren bir derlemede SKİT ile birlikte omalizumab kullanımının özellikle rush tedavi uygulanan vakalarda SKİT güveliğini artırdığı belirtilmiştir. Ayrıca omalizumab kullanırken alerjik hastaların semptomlarında düzelme olmuş; ancak omalizumab kesildikten sonra semptomlar tekrar nüks etmiştir. SKİT uygulanacak vakalar için omalizumab kullanımının SKİT başlamadan 8-12 hafta öncesinden başlanması önerilmiştir.
Oral immünoterapi yapılan gıda alerjisi olan çocuklarda da omalizumab kullanımının hem başarıyı hem de güvenliği artırdığı gösterilmiştir. Bir başka çalışmada tedaviye omalizumab eklenmesi ile çoklu gıda (Süt, yumurta, yer fıstığı, buğday, soya ve fındık) ile simultane oral immünoterapi yapılabilmesi sağlanmıştır. Bu çalışmada özellikle serum IgE düzeyi 1500 kuA/L’ den daha fazla olan 3/25 çocukta omalizumab çok yüksek dozda kullanılmıştır (600 mg/2 hafta).
Eozinofilik Özefajit
Eozinofilik özefajit anti-IgE tedavi için potansiyel bir hedeftir. 2 vaka çalışmasında eozinofilik özefajitte tedaviye omalizumab eklenmesi semptom skorlarını azaltmış; ancak, endoskopik ve histolojik bulguları değiştirmemiştir. Bunun dışında prospektif yapılan randomize, çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada da eozinofilik özefajitte omalizumab kullanılması ne semptoları ne de özefagustak eozinofilleri azaltmamıştır.
Mast Hücre Hastalıkları
Kütanöz mastositoz, venom anafilaksisi ve mast hücre aktivasyon sendromu gibi mast hücre hastalıklarında vaka düzeyinde kullanılan omalizumab ile ilgili iyi sonuçlar alındığına dair veriler vardır.
Diğer Hastalıklar
Churg-Strauss sendromu, büllöz pemfigoid, Kimura hastalığı, aspirin ile indüklenen solunumsal hastalıklar, tekrarlayıcı anafilaksi, laringeal ödem, kronik eozinofilik pnömoni, ilaç alerjisi ve vernal keratokonjunktivit’ de de küçük çalışma gruplarında omalizumab kullanımın etkili olduğu bildirilmiştir.
İlacın Kullanım Yaş Aralığı
FDA tarafından astımlı hastalarda 6 yaş ve üzeri kullanımı, KSU hastalarında ise 12 yaş ve üzeri kullanımı onaylanmıştır. Ülkemizde ise heriki endikasyon için de Türkiye Tıbbi Cihaz ve İlaç Kurumu (TİTCK)’ ndan alınmış ruhsatı 12 yaş ve üzeri içindir. 12 yaş altı vakalarda kullanımının planlanması halinde TİTCK’ ya başvurularak ve endikasyon dışı kullanım onayı alınarak kullanması gerekmektedir. Bu konuda yaş ile ilgili bir alt sınır olmayıp başvurular bağımsız bilimsel komisyonlar tarafından değerlendirilmektedir.
Literatür değerlendirildiğinde en küçük hastanın 5 aylık bir bülloz pemfigoid vakası olduğu görülmektedir.
İmmunojenite: Anti-Terapötik Antikorların Gelişme Riski
Omalizumab, daha önce de vurgulandığı gibi IgE’ ye seçici olarak bağlanan, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş hümanize monoklonal bir antikordur. Antikor, IgE’ ye bağlanan tamamlayıcı ve belirleyici bölgeleri fare kökenli bir ana antikor ile insan kökenli çerçeve bölgeleri içeren IgG1 kappa'dır.
Tedavi amaçlı kullanılan proteinler genellikle güvenli ve toksik olmayan ajanlar olarak kabul edilmesine rağmen, bu ilaçların verilmesinden sonra anti-terapötik antikorlar (ATA) gelişebilir. ATA' lar tedavi edici olarak kullandığımız bu proteinlerin klinik etkilerini nötralize edebilirler. ATA gelişim riskini azaltmak adına humanizasyon teknikleri geliştirilmiş ve omalizumab da bu tekniklerle üretilmiştir. Buna rağmen mutlak insan antikoru uygulamalarında bile immünojenite riski olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.
Omalizumab’ a karşı ATA gelişimi klinik çalışmalar sırasında nadir (≥1 / 10,000 ila <1/1000) bir advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. ATA varlığını test etmek ve örnekleri incelemek adına ilacın hak sahibi Novartis Firması tarafından uygulanan belirli prosedür vardır. Omalizumab Risk Yönetim Planının bir parçası olarak, sağlık hizmet sunucuları, ATA varlığının testi için hasta serum numunelerini sevkiyat talep formunu doldurarak teste gönderebilirler.
KSU Faz II ve III programlarında, doğrulama testi kullanılarak omalizumab'a karşı herhangi bir ATA tespit edilmemiştir. Bir araştırmada astımlı vakalar için ise 24 hastanın ikisi, ATA varlığı açısından pozitif sonuç vermiş olup; her kisinde de doğrulama testi negatif olarak bulunmuştur. Çift-kör, plasebo kontrollü, randomize çalışmalardan elde edilen bir klinik havuz veritabanında astım ve KSU' da ATA oluşumu ile ilişkili herhangi bir advers olay olmadığını gösterilmiştir.
Güvenlik
Omalizumab, alerjik (IgE aracılı) astım tedavisinde ruhsatlanan ilk monoklonal anti-IgE antikorudur. Tıbbi tedavi enstrümanı olarak antikor kullanımlarının doğası gereği beraberinde getireceği bazı riskler mevcuttur. Bu vesile ile omalizumab’ ı reçete eden hekimler açısından ilacın güvenliği ile ilgili bazı endişeler doğal olarak olacaktır. Bağışıklık sistemini hedef alan bir molekül olması nedeniyle de uzun süreli kullanımları varsayımsal güvenlik endişelerini de doğurabilmektedir. Bunun dışında molekülde her ne kadar %5’ den az da olsa fare kökenli proteinin bulunması anafilaksi riski ile ilişkilendirilebilir.
Corren ve arkadaşları Faz I, II ve III çalışmalardaki astım, alerjik rinit vb. gibi hastalıkları nedeniyle omalizumab kullanmış olan 7500’ den fazla vakayı değerlendirdiği bir derlemede bu ilacın klinik güvenliğini incelemişlerdir. Derlemede ilacın bağışıklık sistemi etkileri, aşırı duyarlılık reaksiyonları, malign neoplazi ve paraziter enfeksiyonlara olası yatkınlık, Churg-Strauss sendromu gelişme riski, tedavi esnasında ortaya çıkan gebelikler ve bunların sonuçları değerlendirilmiştir. 4 yıl boyunca takib edilen hastalarda herhangi bir güvenlik sorunu görülmeyip; plasebo ile anlamlı yan etki profiline rastlamamışlardır. Yan etki bazında hafif ve orta düzey yan etkiler görülmüş olup; tedavi kesilmesine neden olan bir sorun ile karşılaşmamışlardır. Hemoglobin, lökosit, trombosit sayıları, böbrek fonksiyonları veya karaciğer fonksiyon testlerinin değerlendirilmesinde omalizumab tedavisi süresince klinik olarak anlamlı etki bulguları gözlenmemiştir. Fakat; omalizumab daha önceden böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda omalizumab uygulamaları açısından dikkatli olunmalıdır. Otoimmün ve immün kompleks aracılı hastalıkları olan hastalarda da çalışma eksikliği nedeniyle omaşliuzmab kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır.
Hipersensivite açısından takip edildiğinde omalizumab kullanan hastalarda her hangi bir risk artışı gözlenmemiştir. Buna rağmen özellikle post-marketing dönemde tek tük de olsa anafilaksi vakaları bildirilmiştir. Bu bulgular nedeniyle gerek Amerika gerekse Avrupa Birliği ülkelerindeki ilaç prospektüs bilgilerine anafilaksi riski geçirilmiş olup; hasta eğitimi ve epinefrin oto-ejektör bulundurulması önerileri gündeme getirilmiştir.
Klinik veriler değerlendirildiğinde, omalizumab ile kanser, paraziter enfestasyon artışı ya da trombositopeni gibi yan etkiler arasında nedensel bir ilişki ya da risk artışı gözlenmemiştir. Omalizumab grubundaki malignite insidansı, NIH veri tabanı ile kıyaslandığında genel popülasyonda beklenen insidansa benzerdi. 1 yıl süreli klinik araştırmalar sonucunda, omalizumab alan hastalarda helmint enfeksiyonu riskinin artmadığını ve anthelmintik tedaviye yanıtların kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında farklı olmadığını gösterilmiştir. Bununla birlikte, parazitik helmintler açısından yüksek prevalans olan bölgede oturan veya o bölgeye seyahat eden omalizumab ile tedavi edilen hastalarda olası bir paraziter enfeksiyon riski vardır. Bu hastalar sıkı bir şekilde izlenmeli; anti-helmintik tedaviye yanıt alınamazsa omalizumab tedavisi alıyor olmaları akıldan çıkarılmamalıdır.
Ayrıca EXCELS çalışmasında 5,007 omalizumab alan ve ve 2,892 omalizumab almayan vaka 5 yıl boyunca takip edilmiş; omalizumab alan grupta 1.000 hasta yılı başına primer malignitelerin görülme oranı 16.01 iken almayan grupta 19.07 olarak saptanmıştır. Bu çalışmanın sonuçları omalizumab tedavisinin malignite riskinde artış ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Ayrıca yenilerde yapılan bir çalışmada, omalizumab kullanan 4.255 hasta ve plasebo alan 3.178 hasta randomize, çift-kör, plasebo kontrollü olarak değerlendirilmiş; omalizumab alanlarda 1.000 hasta yılı başına malignite insidans oranı 4.14 plasebo alan hastalarda ise 4.45 şeklinde saptanmıştır. Bu çalışmada da omalizumab ile kanser gelişimi açısından risk artışı olmadığı vurgulanmıştır.
Gebelikte Omalizumab Kullanımı
Omalizumab’ ın gebelikte kullanımı ile en geniş kapsamlı gözlemsel çalışma EXPECT’ tir. Bu çalışmada gebelik öncesinde 8 hafta içinde veya gebelik sırasında herhangi bir zamanda 1 dozdan fazla omalizumab kullanan gebeler prospektif olarak gözlemlenmişlerdir. Canlı doğum oranları, elektif gebelik sonlandırılması, ölü doğumlar ve konjenital anomaliler kayıt edilmiştir. Veriler kayıt sırasında, her trimesterde, doğumda ve her 6 ayda bir doğumdan sonra 18 aya kadar toplanmıştır. Kasım 2012'den itibaren takip edilen 191 gebenin 188'i ilk trimestrde omalizumab'a maruz kalmıştır. Kayıt edilen 169 gebeliğin; 160 canlı doğum (4 ikiz çift), 1 fetal ölüm / ölü doğum, 11 spontan düşük ve 1 elektif gebelik sonlandırılması şeklinde sonuçları mevcuttur. 152 tek bebek gebeliğinden 22 (% 14.5)'sinde erken doğum meydana geldi. Ağırlık veri kayıtları düzgün tutulan 147 bebekten 16 (% 10.9)'sı gebelik yaşına göre küçüktü. 125 term doğum bebekten 4 (% 3.2)'ünde düşük doğum ağırlığı vardı. Genel olarak, 20 bebekte konjenital anomali varlığı teyit etmiş, 7 (% 4.4)'sinde 1 büyük defekt var. Anomali açısından bir patern bulunamamıştır. Sonuç olarak EXPECT kayıtlarında gözlenen gebelik yaşı için major konjenital anomalilerin, prematüritenin, düşük doğum ağırlığının ve küçük boyutların oranları, bu tür astımı olan popülasyondaki diğer çalışmaların bulguları ile paralel olarak bulunmuş. Gebelikte omalizumab kullanımının bebek ya da anne açısından herhangi bir risk artışı yapmadığı sonucuna varılmıştır. Bu hali ile omalizumab hamilelikte B kategorisinde değerlendirilmektedir.
Kaynaklar
1. Kaplan A, Ferrer M, Bernstein JA, Antonova E, Trzaskoma B, Raimundo K, et al. Timing and duration of omalizumab response in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;137(2):474-81.
2. Casale TB. Omalizumab for chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:118-9.
3. Khan DA. Alternative agents in refractory chronic urticaria: evidence and considerations on their selection and use. J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1: 433-40.e1.
4. Maurer M, Altrichter S, Bieber T, Biedermann T, Bräutigam M, Seyfried S, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011;128:202-9.e5.
5. Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, Grob JJ, Bülbül Baskan E, Bradley MS, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H(1) antihistamines: a randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol 2014. 2015 Jan;135(1):67-75.
6. Maurer M, Rosén K, Hsieh HJ, Saini S, Grattan C, Gimenéz-Arnau A, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med 2013;368:924-35.
7. Kaplan AP. Therapy of chronic urticaria: a simple, modern approach. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;112:419-25.
8. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classi-fication, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014;69:868-87.
9. Lin H, Boesel KM, Griffith DT, Prussin C, Foster B, Romero FA, et al. Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and FcepsilonRI on basophils. J Allergy Clin Immunol 2004;113:297-302.
10. Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S. Omalizumab induced reductions in mast cell Fcepsilon RI expression and function. J Allergy Clin Immunol 2004;114:527-30.
11. Menzella F, Piro R, Facciolongo N, Castagnetti C, Simonazzi A, Zucchi L. Long-term benefits of omalizumab in a patient with severe non-allergic asthma. Allergy Asthma Clin Immunol 2011;7:9.
12. de Llano LP, Vennera Mdel C, Álvarez FJ, Medina JF, Borderías L, Pellicer C, et al. Effects of omalizumab in non-atopic asthma: results from a Spanish multicenter registry. J Asthma 2013;50:296-301.
13. Garcia G, Magnan A, Chiron R, Contin-Bordes C, Berger P, Taillé C, et al. A proof-of-concept, randomized, controlled trial of omalizumab in patients with severe, difficult-to-control, nonatopic asthma. Chest 2013;144:411-9.
14. Lavaud F, Bonniaud P, Dalphin JC, Leroyer C, Muller D, Tannous R, et al. Usefulness of omalizumab in ten patients with severe occupational asthma. Allergy 2013;68:813-5.
15. Casale TB, Bernstein IL, Busse WW, LaForce CF, Tinkelman DG, Stoltz RR, et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1997;100:110-21.
16. Tsabouri S, Tseretopoulou X, Priftis K, Ntzani EE. Omalizumab for the treatment of inadequately controlled allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:332-40.e1.
17. Lacombe Barrios J, Bégin P, Paradis L, Hatami A, Paradis J, Des Roches A. Anti-IgE therapy and severe atopic dermatitis: a pediatric perspective. J Am Acad Dermatol 2013;69:832-4.
18. Hotze M, Baurecht H, Rodríguez E, Chapman-Rothe N, Ollert M, FölsterHolst R, et al. Increased efficacy of omalizumab in atopic dermatitis patients with wild-type filaggrin status and higher serum levels of phosphatidylcholines. Allergy 2014;69:132-5.
19. Tanou K, Zintzaras E, Kaditis AG. Omalizumab therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis: a synthesis of published evidence. Pediatr Pulmonol 2014;49:503-7.
20. Jat KR, Walia DK, Khairwa A. Anti-IgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2013;9: CD010288.
21. Gevaert P, Calus L, Van Zele T, Blomme K, De Ruyck N, Bauters W, et al. Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma. J Allergy Clin Immunol 2013;131:110-6.
22. Leung DYM, Sampson HA, Yunginger JW, Burks AW, Schneider L, Wortel CH, et al. Effect of anti-IgE therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med 2003;348:986-93.
23. Sampson HA, Leung DY, Burks AW, Lack G, Bahna SL, Jones SM, et al. A phase II, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled oral food challenge trial of Xolair (omalizumab) in peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1309-10.e1.
24. Larenas-Linnemann D, Wahn U, Kopp M. Use of omalizumab to improve desensitization safety in allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:937.e2.
25. Kopp MV, Hamelmann E, Bendiks M, Zielen S, Kamin W, Bergmann KC, et al. Transient impact of omalizumab in pollen allergic patients undergoing specific immunotherapy. Pediatr Allergy Immunol 2013;24:427-33.
26. Casale TB, Busse WW, Kline JN, Ballas ZK, Moss MH, Townley RG, et al. Omalizumab pretreatment decreases acute reactions after rush immunotherapy for ragweed-induced seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:134-40.
27. Nadeau KC, Schneider LC, Hoyte L, Borras I, Umetsu DT. Rapid oral desensitization in combination with omalizumab therapy in patients with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1622-4.
28. Bégin P, Dominguez T, Wilson SP, Bacal L, Mehrotra A, Kausch B, et al. Phase 1 results of safety and tolerability in a rush oral immunotherapy protocol to multiple foods using omalizumab. Allergy Asthma Clin Immunol 2014;10:7.
29. Rocha R, Vitor AB, Trindade E, Lima R, Tavares M, Lopes J, et al. Omalizumab in the treatment of eosinophilic esophagitis and food allergy. Eur J Pediatr 2011;170:1471-4.
30. Fang JC, Hilden K, Gleich GJ, Emerson LL, Ogorman MA, Lowichik A, et al. A pilot study of the treatment of eosinophilic esophagitis with omalizumab. Gastroenterology 2011;140:S-235.
31. Sokol KC, Ghazi A, Kelly BC, Grant JA. Omalizumab as a desensitizing agent and treatment in mastocytosis: a review of the literature and case report. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:266-70.
32. Iglesias E, Camacho Lovillo M, Delgado Pecellín I, Lirola Cruz MJ, Falcón Neyra MD, Salazar Quero JC, et al. Successful management of Churg-Strauss syndrome using omalizumab as adjuvant immunomodulatory therapy: first documented pediatric case. Pediatr Pulmonol 2014;49:E78-81.
33. Yu KK, Crew AB, Messingham KA, Fairley JA, Woodley DT. Omalizumab therapy for bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2014;71:468-74.
34. Nonaka M, Sakitani E, Yoshihara T. Anti-IgE therapy to Kimura’s disease: a pilot study. Auris Nasus Larynx 2014;41:384-8.
35. Bobolea I, Barranco P, Fiandor A, Cabañas R, Quirce S. Omalizumab: a potential new therapeutic approach for aspirin-exacerbated respiratory disease. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20:448-9.
36. Lee J. Successful prevention of recurrent anaphylactic events with antiimmunoglobulin E therapy. Asia Pac Allergy 2014;4:126-8.
37. Ozturk AB, Kocaturk E. Omalizumab in recurring larynx angioedema: a case report. Asia Pac Allergy 2014;4:129-30.
38. Kaya H, Gümüs¸ S, Uçar E, Aydogan M, Mus¸abak U, Tozkoparan E, et al. Omalizumab as a steroid-sparing agent in chronic eosinophilic pneumonia. Chest 2012;142:513-6.
39. de Klerk TA, Sharma V, Arkwright PD, Biswas S. Severe vernal keratoconjunctivitis successfully treated with subcutaneous omalizumab. J AAPOS 2013; 17:305-6.
40. Dufour C, Souillet AL, Chaneliere C, Jouen F, Bodemer C, Jullien D, Cambazard F, Joly P, Reix P. Successful management of severe infant bullous pemphigoid with omalizumab. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):1140-2.
41. Xolair® (omalizumab), Core Data Sheet, Version 2.0. Release date- 22-Jul-2015.
42. Corren J, Casale TB, Lanier B, Buhl R, Holgate S, Jimenez P. Safety and tolerability of omalizumab. Clinical and experimental allergy : Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 2009;39:788-97.
43. Long A, Rahmaoui A, Rothman KJ, Guinan E, Eisner M, Bradley M, et al. Incidence of malignancy in patients with moderate-to-severe asthma treated with or without omalizumab. J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep;134(3):560-567.
44. Namazy J, Cabana MD, Scheuerle AE, Thorp JM Jr, Chen H, Carrigan G, Wang Y, Veith J, Andrews EB. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy. J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb;135(2):407-12.
İlacın Diğer Endikasyonları
Ürtiker
Hergün veya birkaç günde bir çıkıp geçen ve 6 hafta süreyle devam eden ürtiker plakları (anjiyoödem eşlik edebilir) kronik ürtiker olarak adlandırılır. Eğer bu semptomun (semptomların) altında herhangi bir patolojik süreç saptanamamışsa buna “kronik idiyopatik ürtiker” yada “kronik spontan üriker (KSU)” denilmektedir. Bu vakaların %50-60’ ında H1 antihistaminikler etkili olmaktadır. Ancak dğer vakalar için bir çok çalışmada omalizumab kullanımı denenmiş ve çoğunda çok iyi sonuçlar alınmıştır. İlacın KSU hastalarındaki etkinliği ile ilgili üç geniş; faz III, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır: Astreia I, Asteria II, Glacial. Asteria I çalışmasının sonuçları 2014’ de yayınlanmıştır. Bu çalışmada toplam 318 KSU hastası değerlendirilmiş; 4 haftada bir kullanılmak üzere 75 mg, 150 mg ve 300 mg’ lık dozlar gözden geçirilmiştir. Hem ürtiker hem de anjiyoödem açısından en iyi sonuçlar 300 mg/4 haftalık pozoloji ile kullanıldığınd elde edilmiştir. Tüm dozlara topluca bakıldığında; 12. haftada değerlendirildiğinde %52 hastada semptomlar çok iyi kontrol edilmiş; %36 hastada ise tüm semptomlar kontrol altına alınmış. Asteria II çalışmasında da benzer şekilde 3 doz ile 323 KSU hastası gözden geçirilöiş; 12. hafta sonunda yapılan değerlendirmede hem 150 mg hem de 300 mg’ lık dozlarda anlamlı semptom kontrolü sağlanmış. 300 mg/4 haftalık uygulamalar burada da daha iyi sonuçlar vermiş.
Glacial çalışmasında yine günde 4 rutin doza kadar H1 anti-histaminik yanında H2 reseptör blokeri ve/veya lökotrien antagonisti alan toplam 335 KSU hastası çalışmaya dahil edilmiş. Randomizasyon sonrası hastalara 300 mg/4 hafta pozloji ile omalizumab veya plasebo verilmiş. 24 haftalık uygulama ardından 16 hafta boyunca hastalar takip edilmiş. Tedavinin 12. Haftasından sonra ürtiker semptomlarında belirgin iyileşme gözlendiği not edilmiş. Tedavi sonunda her üç çalışmada da omalizumab ile ilgili plasebodan farklı bir yan etki not edilmemiş.
900 hastanın değerlendirildiği bir derlemede de tedavi ile hastaların %40’ ında tam rezolusyon sağlanmış ve tedavinin erken dönemlerinde semptomların kontrol altına bildirilmiş; Ancak; tedavi kesilmesinin ardından birkaç hafta sonra relaps görülebildiği belirtilmiştir. Tedavinin tekrar başlanmasıyla semptomlara yeniden hakim olunabilineceği bildirilmiştir.
Şu an için dünyadaki ve avrupadak bir çok derneğin (European Academy of Allergy and Clinical Immnuology, Global Allergy and Asthma European Network, European Dermatology Forum, World Allergy Organization) önerisi 2. Jenerasyon antihistaminiklerin standart dozun 4 kez alınmasına rağmen etkili olmadığı KSU hastalarına omalizumab verilmesi şeklindedir. Mart 2014 tarihinde de FDA, 12 yaşın üzerinde olan ve H1 anti-histaminik almasına rağmen semptomatik olan hastaların 150-300 mg/4 hafta pozoloji ile omalizumab kullanmasını onaylamıştır.
Halen KSU vakalarında omalizumabın hangi mekanizma ile etki ettiği tam açık değildir. KSU vakalarının bir kısmında FcεRI ve/veya IgE molekülüne karşı IgG tipindemotoant,orlar gösterilmiştir. Omalizumab kullanan hastalarda IgE düzeylerinin azalması ve reseptörünün down-regüle olması bu vakalardaki oto-antikorların hedef olan oto-antijenin azalması bir mekanizma olarak gösterilebilir. Ancak bu şekilde bir açıklamaya gidilse bile ilacın otoantikor gözlenen ya da gözlenmeyen vakalardaki etkinliği aynıdır. Bunun dışında bir başka çalışma değerlendirildiğinde omalizumabdan sonraki 1 hafta içinde klinik yanıt alınmış vakaların bazofilerinde 2 hafta, mast hücrelerinde de 10 hafta içinde FcεRI ekspresyonlarında anlamlı azalma gözlenmiştir. Bir başka mekanizma ise serbest IgE’ lerin FcεRI’ e bağlanması sonucunda mast hücrelerince sentezlenen sitokin ve mediyatör sentezinin omalizumab serbets IgE’ lerin bağlanması nedeniyle engellenmesi olabilir. Bu durum da non-spefisik desensitizasyon olarak tanımlanabilir. Bir çok KSU modelinde klinik olarak iyi cevaplar alınan omalizumab’ ın tam olarak nasıl etkili olduğunu söylemek zor olsa da bu durumun IgE seviyesi ile pek ilişkili olmadığı söylenilebilir.
Fiziksel Ürtiker
Omalizumab, solar, soğuk, lokalize sıcak, kolinerjik, dermografik ve basınç ürtikeri gibi fiziksel ürtikerlerde de semptomlara hakim olabilmektedir.
Non-alerjik Astım
Alerjik astımda omalizumabın son derece etkin bir tedavi olduğu bilinmektedir. Bunun yanında non-alerjik astımda da faydalı olduğu gözlenmiştir. Non-alerjik astım vakalarında sistemik düzeyde ölçülebilir olmayan lokal IgE üretiminden söz edilebilir. Bu vakalarda Stafikokkal enterotoksinlere karşı lokal olarak üretilmiş respiratuvar IgE’ ler saptanmıştır. Yüksek ihtimalle de bu antikorlar aracılığı ile inflamasyon oluşmaktadır. Omalizumab başlangıçta non-alerjik astımda, steroid bağımlı olan, IgE düzeyi yüksek olup in-vitro ve deri prick testlerinde aeoralerjenlere pozitiflik saptanmayan vakalarda kullanılmıştır. Bu vakalarda ilk 16 hafta içinde klinik etkinlik sağlanmış ve tedavi 4 yıl boyunca devam edilmiş. Vakaların steroid tedavilerini kesebildikleri ve pulmoner fonksiyonlarının da dramatik şekilde düzeldiği gözlenmiş. Bir başka çalışmada 29 non-alerjik astım ile 266 alerjik astım vakası omalizumab ile tedavi edilmiş; sonuç olarak her iki grupta da benzer klinik etkinlik sağlandığı rapor edilmiştir.
Randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir faz 3B çalışmasında 41 refrakter non-atopik astım vakası değerlendirilmiş. Vakaların hepsi de başlangıçta yüksek doz inhale steroid ve beta 2 agonist tedavisi alıyor ve %33’ ü ise oral steroid ihtiyacı duyuyormuş. Bu vakaların omalizumab ile tedavisi ardından bazofil ve plazmositoid dentritik hücrelerinde anlamlı düzeyde FcεRI ekspresyon azalması gözlenmiş. 16 haftalık tedavi sonucunda ekzaserbasyon ve astım kontrol semptomlarında değişiklik olmasa da pulmoner fonksiyonlarda düzelme saptanmış.
Mesleksel astımı olan 10 vakada da omalizumab kullanılmış; 4 aylık tedavi sonucunda 9 hastada semptomlarda düzelme sağlanmış; 7 vaka işine devam edebilmiş.
Alerjik Rinit
Polen ve perenial alerjene duyarlılığı olan alerjik rinit vakalarında omalizumab kullanımı ile etkili sonuçlar alınmış olup; semptomlar kontrol altına alınmış ve vakaların ilaç skorlarının düştüğü gözlenmiştir. 2014’ te yayınlanan bir meta analizde 78 makalenin değerlendirmesi yapılmış toplam 2870 vakanın bulunduğu 11 araştırma gözden geçirilmiş. Hastaların semptom ve ilaç skorlarının düştüğü ve plasebo ile karşılaştırıldığında farklı bir yan etki bildirilmemiştir.
Atopik Dermatit
Atopik dermatitte omalizumab kullanımı açısından çok geniş çalışmalar olmayıp vaka çalışmaları mevcuttur. Ancak çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Son dönemlerde yayınlanmış bir çalışmada 7 atopik dermatitli çocukta omalizumab kullanılmış; semptomlarda iyilik gözlenmiştir. Atopik dermatitte omalizumab kullanımı ile TH2 tipindeki sitokinlerde azalma gözlendiği not edilmiştir. Fillagrin mutasyonu olmayan atopik dermatitli hastaların omalizumab tedavisine daha iyi yanıt verdikleri bildirilmiştir.
Alerjik Bronkopulmoner Aspergilozis
Alerjik Bronkopulmoner Aspergilozis (ABPA) pediyatrik kistik fibroz ve erişkin astım ile ilişkili bir tablodur. ABPA’ da omalizumab tedavisini değerlendiren bir derlemede tedavi ile solunumsal semptomların ve sistemik steroid ihtiyacının azaldığı bildirilmiştir. Ayrıca steroid bağımlı APBA 4 erişkin vakanın retrospektif değerlendirildiği bir başka çalışmada da 12 aylık omalizumab kullanımı sonucunda steroid ihtiyacının azaldığı, semptom skorlarının ve iflamatuvar markırların gerilediği gösterilmiştir.
Nazal Polipler
Nasal polipler genel olarak lokal IgE üretimi ve eozinofilik inflamasyonla ilişkilidir. Astımla komorbid nazal polipli hastalar randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada omalizumab (n=15) veya plasebo (n=8) uygulaması sonucunda değerlendirilmiş; omalizumab alan gruptaki nazal poliplerin boyutlarının hem endoskopik hem de bilgisayarlı tomografi ile küçüldüğü gösterilmiştir. Yine aynı grupta hem nazal hem de astım semptom skorlarının gerilediği gözlenmiştir. Bir başka çalışmada ise rutin tedavilerine (nazal steroid, lökotrien antagonisti ve gereğinde sistemik steroid ve antibiyotik) devam eden nazal polipli hastaların tedavisine omalizumab eklenmiş; polip boyutlarında küçülme saptanmış; ancak, plasebo ile karşılaştırıldığında semptom skorlarında anlamlı bir değişiklik olmadığı belirtilmiştir. Bunun dışında post-operatif dönemde polipektomi sonrası omalizumab eklenmesinin polip rekürrensini azalttığı gözlenmiştir.
Gıda Alerjileri
Gıda alerjilerinde ilk çalışma fıstık alerjisi olan vakalarda bir başka humanize monoklonal anti-IgE tedavi ajanı olan TNX-901 ile yapılmıştır. Çift kör, plasebo kontrollü, randomize olarak yapılan bu çalışmada 84 fıstık alerjik vakaya 3 doz TNX-901 uygulanmış. Yüksek doz TNX-901 kullanılan hastalarda anlamlı fıstık tolerabilitesi sağlanmış; ancak bunların %25’ inde tedavi ile herhangi bir iyileşme sağlanamamış. Omalizumab ile yapılan bir faz II, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada 14 hasta değerlendirilmiş (9 omalizumab, 5 plasebo hastası); omalizumab alan 4 (%44) plasebo alan 1 (%20) hasta 24 haftalık tedavi sonrası 1000 mg’ dan daha fazla fıstık ununu tolere edebilir hale gelmiştir. Ancak bu fark anlamlı bulunmamıştır.
İmmünoterapi
Aeroalerjen veya venomla yapılan standart subkütan immünoterapi (SKİT) anafilaksi riskine sahiptir. Son dönemde immünoterapi uygulanan vakaları değerlendiren bir derlemede SKİT ile birlikte omalizumab kullanımının özellikle rush tedavi uygulanan vakalarda SKİT güveliğini artırdığı belirtilmiştir. Ayrıca omalizumab kullanırken alerjik hastaların semptomlarında düzelme olmuş; ancak omalizumab kesildikten sonra semptomlar tekrar nüks etmiştir. SKİT uygulanacak vakalar için omalizumab kullanımının SKİT başlamadan 8-12 hafta öncesinden başlanması önerilmiştir.
Oral immünoterapi yapılan gıda alerjisi olan çocuklarda da omalizumab kullanımının hem başarıyı hem de güvenliği artırdığı gösterilmiştir. Bir başka çalışmada tedaviye omalizumab eklenmesi ile çoklu gıda (Süt, yumurta, yer fıstığı, buğday, soya ve fındık) ile simultane oral immünoterapi yapılabilmesi sağlanmıştır. Bu çalışmada özellikle serum IgE düzeyi 1500 kuA/L’ den daha fazla olan 3/25 çocukta omalizumab çok yüksek dozda kullanılmıştır (600 mg/2 hafta).
Eozinofilik Özefajit
Eozinofilik özefajit anti-IgE tedavi için potansiyel bir hedeftir. 2 vaka çalışmasında eozinofilik özefajitte tedaviye omalizumab eklenmesi semptom skorlarını azaltmış; ancak, endoskopik ve histolojik bulguları değiştirmemiştir. Bunun dışında prospektif yapılan randomize, çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada da eozinofilik özefajitte omalizumab kullanılması ne semptoları ne de özefagustak eozinofilleri azaltmamıştır.
Mast Hücre Hastalıkları
Kütanöz mastositoz, venom anafilaksisi ve mast hücre aktivasyon sendromu gibi mast hücre hastalıklarında vaka düzeyinde kullanılan omalizumab ile ilgili iyi sonuçlar alındığına dair veriler vardır.
Diğer Hastalıklar
Churg-Strauss sendromu, büllöz pemfigoid, Kimura hastalığı, aspirin ile indüklenen solunumsal hastalıklar, tekrarlayıcı anafilaksi, laringeal ödem, kronik eozinofilik pnömoni, ilaç alerjisi ve vernal keratokonjunktivit’ de de küçük çalışma gruplarında omalizumab kullanımın etkili olduğu bildirilmiştir.
İlacın Kullanım Yaş Aralığı
FDA tarafından astımlı hastalarda 6 yaş ve üzeri kullanımı, KSU hastalarında ise 12 yaş ve üzeri kullanımı onaylanmıştır. Ülkemizde ise heriki endikasyon için de Türkiye Tıbbi Cihaz ve İlaç Kurumu (TİTCK)’ ndan alınmış ruhsatı 12 yaş ve üzeri içindir. 12 yaş altı vakalarda kullanımının planlanması halinde TİTCK’ ya başvurularak ve endikasyon dışı kullanım onayı alınarak kullanması gerekmektedir. Bu konuda yaş ile ilgili bir alt sınır olmayıp başvurular bağımsız bilimsel komisyonlar tarafından değerlendirilmektedir.
Literatür değerlendirildiğinde en küçük hastanın 5 aylık bir bülloz pemfigoid vakası olduğu görülmektedir.
İmmunojenite: Anti-Terapötik Antikorların Gelişme Riski
Omalizumab, daha önce de vurgulandığı gibi IgE’ ye seçici olarak bağlanan, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş hümanize monoklonal bir antikordur. Antikor, IgE’ ye bağlanan tamamlayıcı ve belirleyici bölgeleri fare kökenli bir ana antikor ile insan kökenli çerçeve bölgeleri içeren IgG1 kappa'dır.
Tedavi amaçlı kullanılan proteinler genellikle güvenli ve toksik olmayan ajanlar olarak kabul edilmesine rağmen, bu ilaçların verilmesinden sonra anti-terapötik antikorlar (ATA) gelişebilir. ATA' lar tedavi edici olarak kullandığımız bu proteinlerin klinik etkilerini nötralize edebilirler. ATA gelişim riskini azaltmak adına humanizasyon teknikleri geliştirilmiş ve omalizumab da bu tekniklerle üretilmiştir. Buna rağmen mutlak insan antikoru uygulamalarında bile immünojenite riski olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.
Omalizumab’ a karşı ATA gelişimi klinik çalışmalar sırasında nadir (≥1 / 10,000 ila <1/1000) bir advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. ATA varlığını test etmek ve örnekleri incelemek adına ilacın hak sahibi Novartis Firması tarafından uygulanan belirli prosedür vardır. Omalizumab Risk Yönetim Planının bir parçası olarak, sağlık hizmet sunucuları, ATA varlığının testi için hasta serum numunelerini sevkiyat talep formunu doldurarak teste gönderebilirler.
KSU Faz II ve III programlarında, doğrulama testi kullanılarak omalizumab'a karşı herhangi bir ATA tespit edilmemiştir. Bir araştırmada astımlı vakalar için ise 24 hastanın ikisi, ATA varlığı açısından pozitif sonuç vermiş olup; her kisinde de doğrulama testi negatif olarak bulunmuştur. Çift-kör, plasebo kontrollü, randomize çalışmalardan elde edilen bir klinik havuz veritabanında astım ve KSU' da ATA oluşumu ile ilişkili herhangi bir advers olay olmadığını gösterilmiştir.
Güvenlik
Omalizumab, alerjik (IgE aracılı) astım tedavisinde ruhsatlanan ilk monoklonal anti-IgE antikorudur. Tıbbi tedavi enstrümanı olarak antikor kullanımlarının doğası gereği beraberinde getireceği bazı riskler mevcuttur. Bu vesile ile omalizumab’ ı reçete eden hekimler açısından ilacın güvenliği ile ilgili bazı endişeler doğal olarak olacaktır. Bağışıklık sistemini hedef alan bir molekül olması nedeniyle de uzun süreli kullanımları varsayımsal güvenlik endişelerini de doğurabilmektedir. Bunun dışında molekülde her ne kadar %5’ den az da olsa fare kökenli proteinin bulunması anafilaksi riski ile ilişkilendirilebilir.
Corren ve arkadaşları Faz I, II ve III çalışmalardaki astım, alerjik rinit vb. gibi hastalıkları nedeniyle omalizumab kullanmış olan 7500’ den fazla vakayı değerlendirdiği bir derlemede bu ilacın klinik güvenliğini incelemişlerdir. Derlemede ilacın bağışıklık sistemi etkileri, aşırı duyarlılık reaksiyonları, malign neoplazi ve paraziter enfeksiyonlara olası yatkınlık, Churg-Strauss sendromu gelişme riski, tedavi esnasında ortaya çıkan gebelikler ve bunların sonuçları değerlendirilmiştir. 4 yıl boyunca takib edilen hastalarda herhangi bir güvenlik sorunu görülmeyip; plasebo ile anlamlı yan etki profiline rastlamamışlardır. Yan etki bazında hafif ve orta düzey yan etkiler görülmüş olup; tedavi kesilmesine neden olan bir sorun ile karşılaşmamışlardır. Hemoglobin, lökosit, trombosit sayıları, böbrek fonksiyonları veya karaciğer fonksiyon testlerinin değerlendirilmesinde omalizumab tedavisi süresince klinik olarak anlamlı etki bulguları gözlenmemiştir. Fakat; omalizumab daha önceden böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda omalizumab uygulamaları açısından dikkatli olunmalıdır. Otoimmün ve immün kompleks aracılı hastalıkları olan hastalarda da çalışma eksikliği nedeniyle omaşliuzmab kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır.
Hipersensivite açısından takip edildiğinde omalizumab kullanan hastalarda her hangi bir risk artışı gözlenmemiştir. Buna rağmen özellikle post-marketing dönemde tek tük de olsa anafilaksi vakaları bildirilmiştir. Bu bulgular nedeniyle gerek Amerika gerekse Avrupa Birliği ülkelerindeki ilaç prospektüs bilgilerine anafilaksi riski geçirilmiş olup; hasta eğitimi ve epinefrin oto-ejektör bulundurulması önerileri gündeme getirilmiştir.
Klinik veriler değerlendirildiğinde, omalizumab ile kanser, paraziter enfestasyon artışı ya da trombositopeni gibi yan etkiler arasında nedensel bir ilişki ya da risk artışı gözlenmemiştir. Omalizumab grubundaki malignite insidansı, NIH veri tabanı ile kıyaslandığında genel popülasyonda beklenen insidansa benzerdi. 1 yıl süreli klinik araştırmalar sonucunda, omalizumab alan hastalarda helmint enfeksiyonu riskinin artmadığını ve anthelmintik tedaviye yanıtların kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında farklı olmadığını gösterilmiştir. Bununla birlikte, parazitik helmintler açısından yüksek prevalans olan bölgede oturan veya o bölgeye seyahat eden omalizumab ile tedavi edilen hastalarda olası bir paraziter enfeksiyon riski vardır. Bu hastalar sıkı bir şekilde izlenmeli; anti-helmintik tedaviye yanıt alınamazsa omalizumab tedavisi alıyor olmaları akıldan çıkarılmamalıdır.
Ayrıca EXCELS çalışmasında 5,007 omalizumab alan ve ve 2,892 omalizumab almayan vaka 5 yıl boyunca takip edilmiş; omalizumab alan grupta 1.000 hasta yılı başına primer malignitelerin görülme oranı 16.01 iken almayan grupta 19.07 olarak saptanmıştır. Bu çalışmanın sonuçları omalizumab tedavisinin malignite riskinde artış ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Ayrıca yenilerde yapılan bir çalışmada, omalizumab kullanan 4.255 hasta ve plasebo alan 3.178 hasta randomize, çift-kör, plasebo kontrollü olarak değerlendirilmiş; omalizumab alanlarda 1.000 hasta yılı başına malignite insidans oranı 4.14 plasebo alan hastalarda ise 4.45 şeklinde saptanmıştır. Bu çalışmada da omalizumab ile kanser gelişimi açısından risk artışı olmadığı vurgulanmıştır.
Gebelikte Omalizumab Kullanımı
Omalizumab’ ın gebelikte kullanımı ile en geniş kapsamlı gözlemsel çalışma EXPECT’ tir. Bu çalışmada gebelik öncesinde 8 hafta içinde veya gebelik sırasında herhangi bir zamanda 1 dozdan fazla omalizumab kullanan gebeler prospektif olarak gözlemlenmişlerdir. Canlı doğum oranları, elektif gebelik sonlandırılması, ölü doğumlar ve konjenital anomaliler kayıt edilmiştir. Veriler kayıt sırasında, her trimesterde, doğumda ve her 6 ayda bir doğumdan sonra 18 aya kadar toplanmıştır. Kasım 2012'den itibaren takip edilen 191 gebenin 188'i ilk trimestrde omalizumab'a maruz kalmıştır. Kayıt edilen 169 gebeliğin; 160 canlı doğum (4 ikiz çift), 1 fetal ölüm / ölü doğum, 11 spontan düşük ve 1 elektif gebelik sonlandırılması şeklinde sonuçları mevcuttur. 152 tek bebek gebeliğinden 22 (% 14.5)'sinde erken doğum meydana geldi. Ağırlık veri kayıtları düzgün tutulan 147 bebekten 16 (% 10.9)'sı gebelik yaşına göre küçüktü. 125 term doğum bebekten 4 (% 3.2)'ünde düşük doğum ağırlığı vardı. Genel olarak, 20 bebekte konjenital anomali varlığı teyit etmiş, 7 (% 4.4)'sinde 1 büyük defekt var. Anomali açısından bir patern bulunamamıştır. Sonuç olarak EXPECT kayıtlarında gözlenen gebelik yaşı için major konjenital anomalilerin, prematüritenin, düşük doğum ağırlığının ve küçük boyutların oranları, bu tür astımı olan popülasyondaki diğer çalışmaların bulguları ile paralel olarak bulunmuş. Gebelikte omalizumab kullanımının bebek ya da anne açısından herhangi bir risk artışı yapmadığı sonucuna varılmıştır. Bu hali ile omalizumab hamilelikte B kategorisinde değerlendirilmektedir.
Kaynaklar
1. Kaplan A, Ferrer M, Bernstein JA, Antonova E, Trzaskoma B, Raimundo K, et al. Timing and duration of omalizumab response in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;137(2):474-81.
2. Casale TB. Omalizumab for chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:118-9.
3. Khan DA. Alternative agents in refractory chronic urticaria: evidence and considerations on their selection and use. J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1: 433-40.e1.
4. Maurer M, Altrichter S, Bieber T, Biedermann T, Bräutigam M, Seyfried S, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011;128:202-9.e5.
5. Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, Grob JJ, Bülbül Baskan E, Bradley MS, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H(1) antihistamines: a randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol 2014. 2015 Jan;135(1):67-75.
6. Maurer M, Rosén K, Hsieh HJ, Saini S, Grattan C, Gimenéz-Arnau A, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med 2013;368:924-35.
7. Kaplan AP. Therapy of chronic urticaria: a simple, modern approach. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;112:419-25.
8. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classi-fication, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014;69:868-87.
9. Lin H, Boesel KM, Griffith DT, Prussin C, Foster B, Romero FA, et al. Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and FcepsilonRI on basophils. J Allergy Clin Immunol 2004;113:297-302.
10. Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S. Omalizumab induced reductions in mast cell Fcepsilon RI expression and function. J Allergy Clin Immunol 2004;114:527-30.
11. Menzella F, Piro R, Facciolongo N, Castagnetti C, Simonazzi A, Zucchi L. Long-term benefits of omalizumab in a patient with severe non-allergic asthma. Allergy Asthma Clin Immunol 2011;7:9.
12. de Llano LP, Vennera Mdel C, Álvarez FJ, Medina JF, Borderías L, Pellicer C, et al. Effects of omalizumab in non-atopic asthma: results from a Spanish multicenter registry. J Asthma 2013;50:296-301.
13. Garcia G, Magnan A, Chiron R, Contin-Bordes C, Berger P, Taillé C, et al. A proof-of-concept, randomized, controlled trial of omalizumab in patients with severe, difficult-to-control, nonatopic asthma. Chest 2013;144:411-9.
14. Lavaud F, Bonniaud P, Dalphin JC, Leroyer C, Muller D, Tannous R, et al. Usefulness of omalizumab in ten patients with severe occupational asthma. Allergy 2013;68:813-5.
15. Casale TB, Bernstein IL, Busse WW, LaForce CF, Tinkelman DG, Stoltz RR, et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1997;100:110-21.
16. Tsabouri S, Tseretopoulou X, Priftis K, Ntzani EE. Omalizumab for the treatment of inadequately controlled allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:332-40.e1.
17. Lacombe Barrios J, Bégin P, Paradis L, Hatami A, Paradis J, Des Roches A. Anti-IgE therapy and severe atopic dermatitis: a pediatric perspective. J Am Acad Dermatol 2013;69:832-4.
18. Hotze M, Baurecht H, Rodríguez E, Chapman-Rothe N, Ollert M, FölsterHolst R, et al. Increased efficacy of omalizumab in atopic dermatitis patients with wild-type filaggrin status and higher serum levels of phosphatidylcholines. Allergy 2014;69:132-5.
19. Tanou K, Zintzaras E, Kaditis AG. Omalizumab therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis: a synthesis of published evidence. Pediatr Pulmonol 2014;49:503-7.
20. Jat KR, Walia DK, Khairwa A. Anti-IgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2013;9: CD010288.
21. Gevaert P, Calus L, Van Zele T, Blomme K, De Ruyck N, Bauters W, et al. Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma. J Allergy Clin Immunol 2013;131:110-6.
22. Leung DYM, Sampson HA, Yunginger JW, Burks AW, Schneider L, Wortel CH, et al. Effect of anti-IgE therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med 2003;348:986-93.
23. Sampson HA, Leung DY, Burks AW, Lack G, Bahna SL, Jones SM, et al. A phase II, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled oral food challenge trial of Xolair (omalizumab) in peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1309-10.e1.
24. Larenas-Linnemann D, Wahn U, Kopp M. Use of omalizumab to improve desensitization safety in allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:937.e2.
25. Kopp MV, Hamelmann E, Bendiks M, Zielen S, Kamin W, Bergmann KC, et al. Transient impact of omalizumab in pollen allergic patients undergoing specific immunotherapy. Pediatr Allergy Immunol 2013;24:427-33.
26. Casale TB, Busse WW, Kline JN, Ballas ZK, Moss MH, Townley RG, et al. Omalizumab pretreatment decreases acute reactions after rush immunotherapy for ragweed-induced seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:134-40.
27. Nadeau KC, Schneider LC, Hoyte L, Borras I, Umetsu DT. Rapid oral desensitization in combination with omalizumab therapy in patients with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1622-4.
28. Bégin P, Dominguez T, Wilson SP, Bacal L, Mehrotra A, Kausch B, et al. Phase 1 results of safety and tolerability in a rush oral immunotherapy protocol to multiple foods using omalizumab. Allergy Asthma Clin Immunol 2014;10:7.
29. Rocha R, Vitor AB, Trindade E, Lima R, Tavares M, Lopes J, et al. Omalizumab in the treatment of eosinophilic esophagitis and food allergy. Eur J Pediatr 2011;170:1471-4.
30. Fang JC, Hilden K, Gleich GJ, Emerson LL, Ogorman MA, Lowichik A, et al. A pilot study of the treatment of eosinophilic esophagitis with omalizumab. Gastroenterology 2011;140:S-235.
31. Sokol KC, Ghazi A, Kelly BC, Grant JA. Omalizumab as a desensitizing agent and treatment in mastocytosis: a review of the literature and case report. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:266-70.
32. Iglesias E, Camacho Lovillo M, Delgado Pecellín I, Lirola Cruz MJ, Falcón Neyra MD, Salazar Quero JC, et al. Successful management of Churg-Strauss syndrome using omalizumab as adjuvant immunomodulatory therapy: first documented pediatric case. Pediatr Pulmonol 2014;49:E78-81.
33. Yu KK, Crew AB, Messingham KA, Fairley JA, Woodley DT. Omalizumab therapy for bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2014;71:468-74.
34. Nonaka M, Sakitani E, Yoshihara T. Anti-IgE therapy to Kimura’s disease: a pilot study. Auris Nasus Larynx 2014;41:384-8.
35. Bobolea I, Barranco P, Fiandor A, Cabañas R, Quirce S. Omalizumab: a potential new therapeutic approach for aspirin-exacerbated respiratory disease. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20:448-9.
36. Lee J. Successful prevention of recurrent anaphylactic events with antiimmunoglobulin E therapy. Asia Pac Allergy 2014;4:126-8.
37. Ozturk AB, Kocaturk E. Omalizumab in recurring larynx angioedema: a case report. Asia Pac Allergy 2014;4:129-30.
38. Kaya H, Gümüs¸ S, Uçar E, Aydogan M, Mus¸abak U, Tozkoparan E, et al. Omalizumab as a steroid-sparing agent in chronic eosinophilic pneumonia. Chest 2012;142:513-6.
39. de Klerk TA, Sharma V, Arkwright PD, Biswas S. Severe vernal keratoconjunctivitis successfully treated with subcutaneous omalizumab. J AAPOS 2013; 17:305-6.
40. Dufour C, Souillet AL, Chaneliere C, Jouen F, Bodemer C, Jullien D, Cambazard F, Joly P, Reix P. Successful management of severe infant bullous pemphigoid with omalizumab. Br J Dermatol. 2012 May;166(5):1140-2.
41. Xolair® (omalizumab), Core Data Sheet, Version 2.0. Release date- 22-Jul-2015.
42. Corren J, Casale TB, Lanier B, Buhl R, Holgate S, Jimenez P. Safety and tolerability of omalizumab. Clinical and experimental allergy : Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 2009;39:788-97.
43. Long A, Rahmaoui A, Rothman KJ, Guinan E, Eisner M, Bradley M, et al. Incidence of malignancy in patients with moderate-to-severe asthma treated with or without omalizumab. J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep;134(3):560-567.
44. Namazy J, Cabana MD, Scheuerle AE, Thorp JM Jr, Chen H, Carrigan G, Wang Y, Veith J, Andrews EB. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy. J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb;135(2):407-12.
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Anti-Ige (Omalizumab) Tedavi; Astım; Kronik Ürtiker ve Daha Fazlası" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
4 Beğeni 
Yazan Uzman
|
anti-ıge, omalizumab, xolair, ürtiker, astım, alerjik rinit, churg straus, alerji, alerjik, tedavi, gebelik, kanser, yan etki, kullanım
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
